skip to main content

RVCL-S onderzoek

In het LUMC wordt veel onderzoek gedaan naar RVCL-S (Retinale Vasculopathie met Cerebrale Leukoencefalopathie en Systemische manifestaties). Ons uiteindelijke doel is om een medicijn voor de ziekte te ontwikkelen. Er wordt zowel fundamenteel onderzoek (= gericht op het begrijpen van het ziektemechanisme) als patiëntengericht onderzoek gedaan. Voor het onderzoek wordt samengewerkt tussen verschillende afdelingen binnen en buiten het LUMC.

Waarom doen wij onderzoek?

RVCL-S is een zeer zeldzame, erfelijke aandoening die wordt veroorzaakt door een verandering (=mutatie) in het zogenaamde TREX1 gen. Bij RVCL-S zijn met name de kleine bloedvaatjes aangetast. Hierdoor kunnen klachten van verschillende organen optreden. Veel voorkomende klachten zijn o.a. (ernstige) slechtziendheid en neurologische uitvalsverschijnselen. Mensen met RVCL-S hebben een lagere levensverwachting.

Over het ontstaan van de verschillende ziekteverschijnselen weten we nog weinig. We weten ook niet goed waarom sommige patiënten al vrij jong de eerste ziekteverschijnselen krijgen, terwijl bij andere patiënten dit pas op latere leeftijd gebeurd. Op dit moment is er geen behandeling die RVCL-S kan genezen. Alle behandelingen die er nu zijn, zijn er op gericht om de ziekte af te remmen.

Verder onderzoek naar RVCL-S is hard nodig om de ziekte beter te leren begrijpen. Het uiteindelijke doel van ons onderzoek is een behandeling vinden voor RVCL-S.

In het LUMC worden verschillende soorten onderzoek naar RVCL-S gedaan.

Wat voor onderzoek doen we?

In het LUMC worden verschillende onderzoeken naar RVCL-S gedaan. Er wordt zowel fundamenteel onderzoek (= gericht op het begrijpen van het ziektemechanisme) als patiëntengericht onderzoek gedaan.

Beter begrijpen van het ziektebeeld en ziekteprogressie

In het LUMC verzamelen wij sinds de jaren 90 informatie over de gezondheid van RVCL-S patiënten. Al snel bleek dat sommige mensen op een relatief jonge leeftijd klachten krijgen en voor hun vijftigste jaar kunnen overlijden, terwijl anderen veel minder klachten hebben en pas rond hun zeventigste komen te overlijden. Met ons onderzoek proberen wij te achterhalen welke factoren deze variatie verklaren. In 2014-2015 hebben wij een grote studie gedaan naar alle klachten die patiënten met deze aandoening ervaren (RVCL-ID studie). Binnenkort start een nieuwe studie die erop gericht is om het beloop van de aandoening verder in kaart te brengen (zie onderstaande paragraaf over FORT).

Voorspellende biomarkers van ziekteprogressie

Wij zijn op zoek naar biomarkers die voorspellen wanneer de klachten van RVCL-S zullen ontstaan of wanneer de ziekte verergert. Biomarkers zijn indicatoren die iets zeggen over het beloop van de aandoening, bijvoorbeeld signaal stofjes in het bloed of afwijkingen op beeldvorming van de hersenen. Deze biomarkers kunnen ons in de toekomst waarschijnlijk helpen om te testen of medicijnen tegen RVCL-S werken. Ook kan meer kennis over deze biomarkers helpen om in de toekomst een behandeling te ontwikkelen die schade door de ziekte kan voorkomen.

Ziektemechanisme identificeren

Kennis over het ziektemechanisme van RVCL-S is onmisbaar om nieuwe diagnosemiddelen en behandelingen te ontwikkelingen. Hiervoor gebruiken we patiëntenmateriaal (bloed- en hersenvocht, maar soms ook weefsel), cellen van patiënten en waar nodig diermodellen. Dit soort onderzoek ligt aan de basis van de vooruitgang in de strijd tegen de ziekte. Daarnaast zoeken wij ook naar praktische toepassingen van de opgedane kennis (translationeel onderzoek). Hiermee zorgen wij voor een snelle overdracht en vertaling van kennis naar diagnose- en behandelingsmogelijkheden. Dit komt de patiënt ten voordele. Multidisciplinaire teams, bestaande uit onderzoekers werkzaam in het laboratorium en artsen, werken samen aan deze ontwikkelingen en staan in voor tweerichtingsverkeer: van de patiënt naar het fundamenteel onderzoek en van het fundamenteel onderzoek naar de patiënt.

FORT

Het RVCL-S onderzoeksteam van het LUMC is een nieuw onderzoek gestart naar het natuurlijke ziektebeloop van RVCL-S. De studie heet FOllowing RVCL-S to Treatment, de zogenaamde FORT studie.

Wat is het doel van het onderzoek?

In dit onderzoek bekijken we het natuurlijke ziektebeloop van RVCL-S, zoeken we naar manieren waarmee we kunnen voorspellen wanneer patiënten klachten zullen ontwikkelen en proberen we het ontstaansmechanisme van RVCL-S verder te verduidelijken. Meer kennis over het ontstaansmechanisme van RVCL-S kan mogelijk leiden tot het ontwikkelen van nieuwe en effectievere behandelingen. Ook hopen we in de toekomst beter te kunnen voorspellen hoe de ziekte bij individuele patiënten zal verlopen.

Wat houdt het onderzoek in?

Voor het onderzoek is het nodig dat u 2 dagen per jaar naar het LUMC komt gedurende 4 jaar. In totaal komt u dus 8 keer naar het LUMC. Voorafgaand aan het onderzoek op het LUMC zal u jaarlijks een vragenlijst worden toegestuurd. Een bezoek duurt een hele dag. Als u patiënt bij ons op de CHA-poli bent of wordt, zullen we proberen de onderzoeksdagen zo veel mogelijk te combineren met de vaste polikliniek bezoeken.

Tijdens de onderzoeksdagen worden de volgende onderzoeken bij u gedaan:

  • Genetisch onderzoek
  • Lichamelijk onderzoek
  • Neuropsychologisch onderzoek
  • Bloed- en urineonderzoek
  • MRI-onderzoek van de hersenen
  • Oogheelkundig onderzoek
  • Capillaroscopie
  • Wilt u meer weten over de FORT studie? Of wilt u meedoen?

    Neem dan contact met de onderzoekers van het LUMC via de contact-button of door een mail te sturen naar CHA@lumc.nl!

    Wat we al bereikt hebben

    Als landelijk expertise centrum voor RVCL-S heeft het LUMC ruim 25 jaar ervaring met de klinische zorg voor RVCL-S patiënten en onderzoek naar deze ziekte. Het LUMC was onmisbaar bij het ontdekken van de aandoening en beschreef als een van de eerste het complete ziektebeeld. Ook hebben we samen met onze internationale samenwerkers aangetoond welke verandering in het erfelijke materiaal RVCL-S veroorzaakt. Dit is essentieel voor het stellen van de goede diagnose.

    Wij hebben een belangrijke rol gespeeld in het kenbaar maken van de systemische manifestaties van RVCL-S (veroorzaakt door schade aan onder meer de lever en nieren). Ook vonden we aanwijzingen voor functieverlies van de bloedvatbekleding (=endotheel) van de kleine bloedvaatjes. Om naar het functioneren van het endotheel te kijken hebben wij onderzoek gedaan naar de bloedvaten in de arm en in de hersenen. Daarnaast hebben we in het bloed van RVCL-S patiënten verhoogde ‘endotheelmarkers’ gevonden. Dit heeft ertoe geleid dat wij het endotheel in nog meer detail zijn gaan onderzoeken.

    Wij zijn druk op zoek naar biomarkers die het ontstaan van klachten kunnen voorspellen bij RVCL-S. Zo hebben wij gevonden dat het netvlies van RVCL-S patiënten dunner is dan dat van gezonde mensen. Dit is ook in een vroeg ziektestadium al het geval, wanneer de rest van het oogheelkundig onderzoek nog normaal is.  

    Daarnaast heeft het LUMC als missie om artsen wereldwijd te informeren over RVCL-S. Dit doen wij om te voorkomen dat patiënten een verkeerde diagnose krijgen. Daarom publiceren wij klinische richtlijnen die artsen kunnen helpen die ziekte te herkennen en te behandelen.

    Hier is een bloedvat weergegeven. Bij RVCL-S lijkt het endotheel een belangrijke rol te spelen.

    Financiering

    Het RVCL-S onderzoek in het LUMC wordt mede mogelijk gemaakt door financiering van de International Retinal Research Foundation, Dioraphte en de Hartstichting.

    Wilt u ook een bijdrage doen aan ons onderzoek?

    Klik hier voor meer informatie.

    Internationale samenwerking

    Het RVCL-S onderzoeksteam van het LUMC werkt samen met artsen en onderzoekers van over de hele wereld. We werken onder andere samen met het Amsterdam University Medical Center, Clayco foundation, Cleveland Clinic, Erasmus Medical Center, Liverpool Hospital, Ludwig-Maximilians Universität, Physics for Medicine Paris, University of California, University of Pennsylvania, University of Washington, and University of Sydney.

    Overzicht meest recente publicaties

  • M. Al-Nofal, I. de Boer, S. Agirman, A.E. Wilms, A.H. Zamanipoor Najafabadi, G.M. Terwindt, I.C. Notting. Optical coherence tomography angiography biomarkers of microvascular alterations in RVCL-S. Frontiers in Neurology, 13, 2022.
  • A.E. Wilms, I. de Boer, G.M. Terwindt. Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukoencephalopathy and Systemic manifestations (RVCL-S): An update on basic science and clinical perspectives. Cerebral Circulation - Cognition and Behavior, Volume 3, 2022, 100046.
  • E.S. Hoogeveen, N. Pelzer, E. Ghariq, M.J. van Osch, A. Dahan, G.M. Terwindt, M.C. Kruit. Cerebrovascular reactivity in retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy and systemic manifestations. J Cereb Blood Flow Metab. 2021; 41(4):831-840.
  • E.S. Hoogeveen, N. Pelzer, I. de Boer, M.A. van Buchem, G.M. Terwindt, M.C. Kruit. Neuroimaging Findings in Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukoencephalopathy and Systemic Manifestations. AJNR Am J Neuroradiol. 2021;42(9):1604-1609.
  • I. de Boer, S.R. Steenmeijer, N. Pelzer, M. Al-Nofal, G. Dijkman, I.C. Notting, G.M. Terwindt. Spectral Domain Optical Coherence Tomography in Retinal Vasculopathy With Cerebral Leukoencephalopathy and Systemic Manifestations: A Monogenic Small Vessel Disease. J Neuroophthalmol. 2021; epub ahead of print.
  • I. de Boer, G.M. Terwindt. Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukoencephalopathy and Systemic Manifestations. In: UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2020.
  • I.A. Mulder, E. Rubio-Beltran, K. Ibrahimi, O. Dzyubachyk, A. Khmelinskii, M. Hoehn, G.M. Terwindt, M.J.H. Wermer, A. Maassen van den Brink, A.M.J.M. van den Maagdenberg. Increased Mortality and Vascular Phenotype in a Knock-In Mouse Model of Retinal Vasculopathy With Cerebral Leukoencephalopathy and Systemic Manifestations. Stroke. 2020;51(1):300-307.
  • I. de Boer et al. Phenotypic variability in a Mexican Mestizo family with RVCL-S and a TREX1 mutation: early manifestations. Rev Invest Clin. 2019;71:141-142.
  • N. Pelzer, E.S. Hoggeveen, J. Haan, R. Bunnik, C.C. Poot, E.W. van Zwet, A. Inderson, A.J. Fogteloo, M.E.J. Reinders, H.A.M. Middelkoop, M.C. Kruit, A.M.J.M. van den Maagdenberg, M.D. Ferrari, G.M. Terwindt. Systemic features of retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy and systemic manifestations: a monogenic small vessel disease. J Intern Med. 2019;285(3):317-332.
  • I. de Boer, A.M.J.M. van den Maagdenberg, G.M. Terwindt. TREX1 Mutation Causing Autosomal Dominant Thrombotic Microangiopathy and CKD Is in Fact a Case of RVCL-S Presenting With Renal Features. Am J Kidney Dis. 2019;73:893. 
  • I. de Boer, N. Pelzer, G.M. Terwindt. Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukoencephalopathy and Systemic Manifestations. In: GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2021. 2019 Sep 19.
  • I. de Boer, A.H. Stam, L. Buntinx, R. Zielman, I. van der Steen, A.M.J.M. van den Maagdenberg, E.J.P. de Koning, M.D. Ferrari, J.N. de Hoon, G.M. Terwindt. RVCL-S and CADASIL display distinct impaired vascular function. Neurology. 2018;91(10):e956-e963.
  • N. Pelzer, R. Bijkerk, M.E.J. Reinders, A.J. van Zonneveld, M.D. Ferrari, A.M.J.M. van den Maagdenberg, J. Eikenboom, G.M. Terwindt. Circulating Endothelial Markers in Retinal Vasculopathy With Cerebral Leukoencephalopathy and Systemic Manifestations. Stroke. 2017;48(12):3301-3307.
  • T.A. Hardy, S. Young, J.S. Sy, A.F. Colley, G.M. Terwindt, M.D. Ferrari, M.W. Hayes, S. Hodgkinson. Tumefactive lesions in retinal vasculopathy with cerebral leucoencephalopathy and systemic manifestations (RVCL-S): a role for neuroinflammation? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89:434-435.
  • Stam AH, Kothari PH, Shaikh A, Gschwendter A, Jen JC, Hodgkinson S, Hardy TA, Hayes M, Kempster PA, Kotschet KE, Bajema IM, van Duinen SG, Maat-Schieman ML, de Jong PT, de Smet MD, de Wolff-Rouendaal D, Dijkman G, Pelzer N, Kolar GR, Schmidt RE, Lacey J, Joseph D, Fintak DR, Grand MG, Brunt EM, Liapis H, Hajj-Ali RA, Kruit MC, van Buchem MA, Dichgans M, Frants RR, van den Maagdenberg AM, Haan J, Baloh RW, Atkinson JP, Terwindt GM, Ferrari MD. Retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy and systemic manifestations. Brain. 2016;139(11):2909-2922.
  • de Vries B, Steup-Beekman G, Haan J, Bollen E, Luyendijk J, Frants R, Terwindt G, van Buchem M, Huizinga T, van den Maagdenberg A, Ferrari M. TREX1 Gene Variant in Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus. Ann Rheum Dis. 2010;69(10):1886-7.
  • A Richards, AMJM van den Maagdenberg, JC Jen, D Kavanagh, P Bertram, D Spitzer, MK Liszewski, M Barilla-Labarca, GM Terwindt, Y Kasai, M McLellan, M Gilbert Grand, KRJ Vanmolkot, B de Vries, J Wan, MJ Kane, H Mamsa, R Schäfer, AH Stam, J Haan, PTVM de Jong, CW Storimans, MJ van Schooneveld, JA Oosterhuis, A Gschwendter, M Dichgans, KE Kotschet, S Hodgkinson, TA Hardy, MaB Delatycki, RA Hajj-Ali, PH Kothari, SF Nelson, RR Frants, RW Baloh, MD Ferrari, JP Atkinson. C-terminal truncations in human 3'-5' DNA exonuclease TREX1 cause autosomal dominant retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy. Nat Genet. 2007;39(9):1068-70.